El reinado de Fernando II de Aragón representa uno de los tiempos más prósperos para la historia de España. Junto a Isabel I fue uno de los artífices de la campaña de Cristóbal Colón a América. No obstante, el monarca que cambió el curso de lo que en un futuro sería el Imperio español falleció de la forma más extraña posible.
"Su muerte es para mí el mayor trabajo que en esta vida me podría venir", escribió el monarca nada más fallecer su esposa. Sin embargo, Fernando el Católico no tardaría en casarse a sus 53 años con Germana de Foix, de 18 años. Este segundo matrimonio fue considerado por la alta nobleza castellana y la dinastía Habsburgo como un ataque directo para evitar que Carlos I heredase la corona de Aragón. Para ello, el consagrado matrimonio debía engendrar un hijo.
El rey, que murió 10 años después, necesitaba ayuda medicinal para poder realizar el acto sexual. De esta manera, Fernando el Católico recurrió a la cantárida. Este afrodisíaco en concreto se obtenía de la desecación de la mosca española que se conoce comúnmente como "la viagra medieval". Sin embargo, el abuso de esta pócima resultaba nocivo para el cuerpo y Fernando lo tomaba siempre que yacía con su mujer.
El rey español falleció el 23 de enero de 1516 en Cáceres mientras se disponía a asistir al capítulo de las órdenes de Calatrava y Alcántara en el monasterio de Guadalupe. Su muerte se debió a una hemorragia cerebral provocada por los graves episodios de congestión derivados de la cantárida.
"Esta enfermedad se fue agravando cada día, confirmándose en hidropesía con muchos desmayos, y mal de corazón: de donde creyeron algunos que le fueron dadas yerbas", relataba el cronista del Reino de Aragón Jerónimo Zurita en relación al "feo potaje que la reina le hizo dar para más habilitarle" y "que pudiese tener hijos".
En su testamento decretó que todas sus posesiones fueran transferidas a su hija y bajo su regencia asumiría el gobierno de Castilla y Aragón hasta la llegada de Carlos de Gante, futuro Carlos I de España y V del Sacro Imperio Romano Germánico.