El Alzheimer está siendo acorralado. La enfermedad, que afecta a más de 14 millones de personas en todo el mundo (con riesgo de extenderse a 30 millones en los próximos años), podría remitir gracias a una inyección de anticuerpos que, según un estudio publicado por la revista Proceedings, ayudaría a eliminar del cerebro la proteína beta-amiloide, cuya anormal acumulación subyace en los déficit cognitivos de la patología. Además, el Hospital Clínic de Barcelona prepara para octubre un programa pionero en Europa que detectará sus mutaciones genéticas. El catedrático chileno Ricardo Maccioni, una de las máximas autoridades mundiales en la materia, habla con EL CULTURAL sobre las causas de la enfermedad, su tratamiento y las posibilidades reales de prevención.

En la actualidad Ricardo Maccioni es director del Instituto Milenium de Estudios Avanzados en Biología Celular y Biotecnología de Chile. Su dedicación científica está encaminada a comprender y a atajar la enfermedad de Alzhemier, que recibe su nombre del neuropsiquiatra alemán que, a comienzos del siglo XX, describió el trastorno que involucraba pérdida progresiva de memoria, alteraciones cognitivas del cerebro, trastornos en el lenguaje, desorientación y alucinaciones. De estos síntomas habló recientemente Ricardo Maccioni en Madrid dentro del simposium Bioingeniería: nuevas estrategias en investigación biomédica organizado por la Fundación BBVA.

-Seamos directos, ¿se tiene detectado completamente el problema que causa la enfermedad de Alzheimer?
-Como científico puedo decirle que se han logrado avances cruciales en el conocimiento de la patogénesis del Alzheimer. Sin embargo, por ser ésta una enfermedad multifactorial y de una compleja biología, en la que inciden muchos factores a nivel celular, molecular y genético, habrá que esperar algunos años más antes de tener dilucidado los mecanismos que explican las alteraciones en las células cerebrales responsables. El análisis de los cambios en los patrones normales del desarrollo neuronal asociado a la actividad de algunos genes del desarrollo como ‘Wnt’ y ‘notch’, así como de la actividad de ciertas enzimas claves en la señalización neuronal como son las proteínas quinasas dependientes de ciclina (Cdk5) y la glicógeno sintetasa quinasa (GSK3beta), parece ser una vía de estudio que entregará nuevas luces para iluminar el panorama de las investigaciones sobre las bases moleculares y la fisiopatología del Alzheimer.

-Según esto, ¿existen ya tratamientos eficaces?
-Hay tratamientos paliativos que permiten aminorar el progreso de la enfermedad y aumentar la calidad de vida de los pacientes y del entorno familiar especialmente en las primeras etapas de la enfermedad. Estos incluyen principalmente una familia de drogas denominadas pro-colinérgicas, pues contribuyen a compensar el deterioro en las vías colinérgicas de ciertas áreas del cerebro como el hipocampo, contribuyendo así a disminuir el deterioro cognitivo. Los antioxidantes han sido sin duda elementos coadyuvantes en estas terapias. Incluso con los avances de la medicina actual no existe cura para esta dolencia. Sin embargo, podemos ser optimistas.

Blancos terapéuticos

-¿Hasta dónde se puede llegar con los actuales avances científicos?
-Los científicos podremos llegar hasta un punto en el cual se tenga gran claridad sobre la patogénesis de esta enfermedad y de sus mecanismos moleculares. Estos avances están permitiendo identificar nuevos blancos terapéuticos para un diseño inteligente de drogas anti-Alzheimer, sobre la base de avanzados estudios de modelamiento molecular de las proteínas involucradas en la señalización neuronal como potenciales "blancos" terapéuticos. Entre éstos está el uso de péptidos anti-beta y anticuerpos que pudiesen controlar el desarrollo de las placas seniles por una parte, sumado a la investigación de moduladores de la actividad de quinasas como la Cdk5 o inhibidores de la auto-agregación de tau hiperfosforilada en estructuras denominadas filamentos pareados (PHFs), o inhibidores de apoptosis, proceso de muerte celular programada que se desregula tras las alteraciones que ocurren en el Alzheimer, entre otras posibles vías terapéuticas. Cabe considerar también los avances que se puedan lograr en terapia celular y terapia génica para reparar el daño neuronal provocado por la multiplicidad de factores agresores en el Alzheimer como por ejemplo el estrés oxidativo o la carga de amiloide, entre otros. Entre estas vías está la estimulación de la expresión de factores de crecimiento neuronal como el NGF y otros.

-¿Hasta qué punto es una enfermedad psicológica? ¿Y social?
-El Alzheimer es todavía un puzzle científico importante, un desafío a los neurobiólogos y neurólogos que investigan los trastornos neurodegenerativos del cerebro. Pero a la vez involucra un gran dilema psicosocial por el enorme impacto emocional y estrés en los cuidadores del paciente, familiares más cercanos, derivado del cuidado de estos enfermos por periodos muy prolongados, a veces hasta diez o veinte años. Se estima que hay sobre 14 millones de pacientes con Alzheimer en el mundo, y que si no se encontrara una cura a los síntomas y problemas de salud derivados de esta enfermedad antes del año 2020, esta población llegaría a los 30 millones. Alrededor del 10% de los individuos mayores de 65 años tiene la enfermedad en sus diferentes formas. La forma de Alzheimer familiar (FAD) derivado de mutaciones genéticas da cuenta de sólo un 4% de los casos, y este mal puede comenzar de manera insidiosa antes de los cuarenta años.

-¿Cómo interviene la genética? ¿Puede controlarse?
-Bueno, la mayoría de los casos de Alzheimer corresponden a lo que se conoce como formas esporádicas de la enfermedad (más del 95% de los casos), en tanto que las formas de transmisión hereditaria autosomal (o FAD) corresponden a menos del 4% de éstos. En las formas de Alzheimer esporádico no se han detectado mutaciones en genes que codifican para las proteínas cerebrales que parecen estar afectadas en la enfermedad. Sin embargo, hay que considerar que algunos mecanismos de regulación de la expresión de toda una batería de genes cerebrales pudiesen estar afectados como producto de la neurodegeneración.

-Resulta algo novedoso...
-Sí, ésta es un área de reciente investigación en varios laboratorios, y se espera que con el conocimiento del genoma humano y de los avances en el estudio de los proteomas (mapas de proteínas codificadas por los 33.000 genes humanos) se pueda comprender mejor cómo se orquesta la expresión de estos genes en un cerebro normal y qué cambios en los patrones reguladores estarían ocurriendo al desencadenarse un proceso neurodegenerativo. Los principales genes involucrados en las formas de Alzheimer familiar son los de la proteína precursora del amiloide APP en el cromosoma 21 y de las preselininas en los cromosomas 1 y 14. Se ha sugerido que el gen de la proteína alfa-2-macroglobulina podría estar involucrado en casos familiares, pues el polimorfismo de esta proteína es un factor de riesgo en el Alzheimer.

-¿Puede evitarse el Alzheimer con una alimentación sana? ¿Qué puede hacer una persona en su vida cotidiana para prevenirlo?
-En este aspecto hay distintas visiones. Estoy entre los que piensan que una vida "sana" de manera integral física y mentalmente es un factor de protección, especialmente en su forma esporádica. Además contribuiría de manera importante a que la manifestación de la enfermedad no sea tan invasiva. Podría retardarse también, o no expresarse en aquellos individuos en los que existen fuertes factores de riesgo, incluyendo a los que genéticamente presentan el alelo ApoE4 de la lipoproteína. Cabe aclarar que, a diferencia de las mutaciones en los genes familiares hasta ahora identificados, los factores de riesgo como ApoE4 o alfa2-macroglobulina involucran una mayor predisposición a adquirir el mal, pero es posible que éste no se presente en la vida del individuo o que se manifieste a una edad más avanzada. Al hablar de una vida sana ello constituye una suma de muchos factores. Las posibles recomendaciones preventivas se derivan en forma natural. Es importante mantener una actividad física como elemento de salud equilibrada, sumado a ello el llevar un tipo de vida y una dieta ordenadas. Entre estos el consumo habitual de antioxidantes naturales, ciertas vitaminas como las vitaminas E y C o vivir en un medio de baja contaminación ambiental. El control del estrés psíquico y físico de posibles manifestaciones de depresión son factores positivos en la protección contra el Alzheimer. Pero es importante hacer notar que, como en toda enfermedad, hay un balance de fuerzas entre factores genéticos y epigenéticos que inciden en ésta. Fuerzas derivadas de factores promotores de una dolencia y fuerzas que contrarrestan éstos.

-¿Considera el cerebro como el órgano más desconocido?
-Es, ciertamente, uno de los más complejos, porque el proceso evolutivo ha incidido en la alta complejidad de su organización en la especie humana. Si bien es cierto que ha sido ampliamente estudiado desde el punto de vista morfológico, histológico y neuroquímico aún quedan cientos de preguntas por responder en cuanto a sus funciones a desarrollar.

Ejercitar el cerebro

-¿Puede ejercitarse? ¿De qué forma?
-Por supuesto. Desde luego la mejor manera de ejercitarlo es usándolo en la mayor capacidad posible como se ejercita un músculo, aunque sea de una manera más sofisticada. Aprovechando las potenciales de creatividad en beneficio de un mayor nivel de conciencia, de una mayor capacidad del ser humano para vivir en comunidad y con mejor calidad de vida. El cerebro se ejercita también trabajando con él en funciones de memoria, nuevos aprendizajes, estímulos de tipo visual, olfativos, auditivos, etc. Una de las funciones notables del cerebro en una variedad de organismos es la plasticidad neuronal, que permite cambios morfológicos y funcionales en la red neuronal, para lograr una mayor interacción de éste con el medio. La lectura y el ejercicio intelectual, en tareas como el cultivo de las Bellas Artes, la música, el estudio de la ciencia, la filosofía son elementos que promueven el sostenimiento de una actividad ejercitada y ordenada del cerebro en sus funciones superiores.

-¿Es posible controlar el reloj del envejecimiento?
-El proceso de envejecimiento es un fenómeno normal en todo organismo y su explicación puede entenderse desde el ámbito celular. El interjuego de factores genéticos, en los que reside el programa para la expresión de miles de genes que controlan la actividad de las células, y de factores epigenéticos derivados de la interacción con el medio son determinantes en el envejecimiento celular. Toda célula, desde un fibroblasto hasta una neurona, envejece, y así la dinámica de sus funciones y su coordinación se ven limitadas. El organismo tiene programas de muerte celular (apoptosis) que permiten el normal recambio de células en los tejidos, modulando el crecimiento de éstas de acuerdo a patrones bien definidos para cada especie. Estos programas pueden variar con el curso de la vida. Asimismo, el organismo está sujeto a la acción de millares de elementos mutagénicos, y aunque normalmente tiene sistemas activos de reparación contra el daño del DNA y otros elementos celulares, el envejecimiento debilita estos mecanismos de reparación. El estrés oxidativo, radiaciones y contaminantes del ambiente son causantes de muchas de estas mutaciones.

Regulación de proteínas

- ¿Cree que la ciencia vive en estos momentos un boom sin precedentes? ¿Nos hace mejores?
-Sin duda. Es importante no perder de vista que la ciencia, además de su connotación de abrir paso a la tecnología, es también un fenómeno cultural, una forma de expresión de la creatividad del ser humano, y el boom actual podría compararse quizás con el periodo de renacimiento cultural que se manifestó en las artes visuales, la música y la literatura. En particular, una serie de grandes paradigmas ha ido enriqueciendo el progreso de la biología, especialmente desde la segunda mitad del siglo XX, con la estructura del DNA como base del material genético, el advenimiento de la biología molecular y de los mecanismos de expresión de los genes, la teoría del alosterismo en la regulación de la función de proteínas, las señalizaciones biológicas y las comunicaciones entre células y más reciente la clonación y la descripción del genoma humano.Todos estos logros ciertamente nos hacen mejores como seres humanos.

-¿Realizaría objeciones éticas?
-Me referiré sólo a los aspectos éticos en relación a las iniciativas científicas. El hacer ciencia como fenómeno creativo del espíritu humano no debe tener reparos de tipo ético, y desde este punto de vista la ciencia es siempre benéfica para la especie humana. Debe regularse mediante un análisis ético serio.

¿Qué relación existe entre los depósitos de amiloide y los cambios moleculares que conducen a la hiperfosforilación de tau? Las investigaciones del profesor Maccioni y su equipo han entregado una respuesta al encontrar que el amiloide A-Beta induciría en las neuronas una cascada de reacciones que llevan a la desregulación de un enzima, la Cdk5, y que el bloqueo de esta enzima evitaría la muerte neuronal (como muestra la figura, representación esquemática de los eventos moleculares). Estos estudios han contribuido a clarificar la patogénesis de esta dolencia, y son la base para emprender nuevas estrategias experimentales hacia una efectiva terapia de la enfermedad de Alzheimer.