expresión de una opsina característica de las células R7-R8 (en rojo) y rabdómeros de fotorreceptores normales y mutantes para los genes spalt

El estudio de la formación del sistema nervioso de la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster) ha aportado innumerables ejemplos de genes y procesos conservados que participan en la selección y diferenciación de las células nerviosas. Dentro de la mosca, el órgano preferido para estudiar la formación y desarrollo de neuronas es el ojo. Los científicos españoles María Domínguez , del Instituto de Neurociencias de Alicante, y José F. Celis, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, de Madrid, en colaboración con el grupo del doctor Desplan del departamento de Biología de la Universidad de Nueva York, han desvelado el proceso de formación de las células del ojo. El trabajo realizado por estos investigadores ha permitido diseccionar las etapas en las que ocurre el desarrollo de los fotorreceptores del ojo de la mosca del vinagre. Las conclusiones del equipo han descubierto que después de la aparición de las neuronas otros genes confieren a éstas sus propiedades específicas que les permiten desempeñar funciones especializadas. José F. Celis, experto en Biología del Desarrollo, y más concretamente en la Drosophila, analiza para EL CULTURAL la importancia de este hallazgo a través de la expresión de nuevos genes y de su aplicación para entender enfermedades como el síndrome de Townes-Brocks en el ser humano.

Los seres vivos están formados por multitud de células diferentes que están organizadas en patrones espaciales formando tejidos y órganos. El estudio del desarrollo de los organismos vivos es hoy un punto de encuentro para ramas de la ciencia tan diversas como la Embriología, Biología Celular y Molecular, Genética, Bioquímica y Evolución. El estudio del desarrollo nos plantea una paradoja inmediata: si, como sabemos, todas las células de un organismo tienen la misma información genética, ¿cómo es posible generar los distintos tipos celulares que componen un organismo funcional? Tras el estudio de genes implicados en el desarrollo de algunos animales modelo, iniciado en la década de los ochenta, este aspecto del problema se plantea hoy bajo el concepto de "expresión génica diferencial". Así, aunque el genoma de un organismo (el conjunto de todos sus genes) es idéntico en todas sus células, lo que define las características especiales de cada célula es el grupo de genes que en ella están activos.

La expresión celular

En cada célula se "expresa"únicamente una fracción del genoma que define sus características estructurales y funcionales. El reconocimiento de la importancia que la regulación de la expresión de los genes tiene durante el desarrollo lleva implícito la existencia de genes "reguladores", cuya función es orquestar la actividad de otros genes subordinados. De hecho, uno de los avances más excitantes que ha tenido lugar en los últimos años en este campo se refiere a la conservación estructural de estos genes reguladores.

En general, los genes reguladores codifican para proteínas nucleares que se llaman "factores de transcripción". Estas proteínas son capaces de unirse a secuencias específicas del ADN, y activar o impedir la expresión del correspondiente gen subordinado. La conservación (similitud) de la secuencia de nucleótidos que define a los genes implicados en el desarrollo permite que "sistemas experimentales modelo" sean referencias válidas en el estudio de la organización y función génica. Así pues, los trabajos que hoy se realizan en organismos tan diversos como la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster), el gusano (Cenorhabditis elegans), sapo (Xenopus laevis), pez cebra y ratón, están permitiendo la construcción de un equivalente a la Tabla Periódica de los elementos químicos, constituída por las clases de genes implicados en el control genético del desarrollo. La conservación de estos genes tiene también implicaciones que trascienden al campo de las Ciencias Básicas, más dedicadas a entender que a desarrollar y aplicar lo entendido. De esta manera, muchos genes claves durante el desarrollo están directamente relacionados con la aparición de enfermedades "genéticas" en Humanos, un amplio número de desórdenes que incluyen los tumores y multitud de enfermedades hereditarias. Es de esperar que, cuanto más entendamos sobre la función de estos genes reguladores conservados, más preparados estaremos para abordar el diseño de terapias adecuadas (tanto génicas como farmacológicas).

La complejidad y la necesidad de múltiples niveles de regulación durante el desarrollo se manifiesta de manera espectacular en el Sistema Nervioso, donde, para su formación y funcionalidad, miles de células neuronales (neuronas) tienen que adquirir sus características individuales y establecer patrones determinados de conexión entre ellas. Aunque de una complejidad inferior al humano en número de células, el estudio de la formación del sistema nervioso de la mosca del vinagre ha aportado innumerables ejemplos de genes y procesos conservados que participan en la selección y diferenciación de las células nerviosas. Dentro de la mosca, el órgano preferido para estudiar la formación y desarrollo de neuronas es el ojo. El ojo de la mosca, como el de todos los insectos, está formado por multitud de unidades estructurales llamadas omatidios. Cada omatidio contiene un número fijo de células neuronales, los llamados fotorreceptores R1-R8, así como varias células auxiliares que lo aíslan ópticamente, las células "cono" y las células "pigmentarias". El desarrollo del ojo, como el de otros órganos, se produce de forma progresiva a partir de células cuyos "destinos" se determinan bajo el control de ciertos genes. El primer signo de que las células adquieren propiedades distintas unas de otras es la expresión localizada de varios factores de transcripción, y esto ocurre mucho antes de que las células muestren signos morfológicos distinguibles. Casi inmediatamente después de este momento, las células de la retina inician su diferenciación neuronal, un proceso caracterizado por la formación de los axones y su crecimiento hacia el cerebro.
El crecimiento de los axones, y sobre todo el sitio del cerebro en el que termina su viaje, nos permite distinguir dos clases de neuronas. Unas, las neuronas R1-R6, terminan en una capa del cerebro superficial, mientras que las dos restantes, R7 y R8, continúan su camino hasta una zona más interna del cerebro. Esta diferencia de comportamiento hacía pensar que las propiedades de los fotorreceptores ya estaban determinadas en este momento, y que era la combinación de los factores de transcripción que estas células expresan lo que marca todo su comportamiento posterior. Para que los fotorreceptores sean funcionales necesitan sintetizar pigmentos visuales (las proteínas "opsinas") y producir unas diferenciaciones especializadas de la membrana plasmática llamadas rabdómeros.

Estas últimas propiedades aparecen mucho más tarde que la formación de los axones, aunque se pensaba que estaban bajo el mismo control genético que gobierna la emisión de éstos.

Complejo Spalt

Se conocen muchos genes que determinan la identidad neuronal en el desarrollo de las neuronas, y la sorpresa ha sido encontrar otros genes que se expresan tarde y que sólo funcionan en los fotorreceptores R7 y R8 para determinar sus propiedades finales de diferenciación. Así, los genes del llamado complejo spalt, que codifica para dos factores de transcripción, se expresan en R7 y R8 después de que estas células han formado sus axones, y sólo funcionan para decidir qué tipo de rabdomero y qué clase de pigmento visual expresan estas células. Cuando por medio de técnicas genéticas se elimina la función de estos genes en las células R7 y R8 se observa que sus opsinas y rabdómeros corresponden a los de células R1-R6. Sus axones, sin embargo, mantienen su proyección correcta en el cerebro, y esto trae como consecuencia la formación de fotorreceptores con propiedades mixtas entre R1-R6 (opsinas y rabdómero) y R7-8 (axón). Lo que este resultado nos ilustra es que para construir un fotorreceptor funcional, la célula se enfrenta a diferentes decisiones en distintos tiempos, y que cada una de estas decisiones está bajo un control genético independiente. Estos trabajos nos permiten entender mejor el proceso de formación de neuronas, descomponiendo su diferenciación en las etapas genéticas que la dirigen. Por otra parte, también hemos aprendido qué tipo de genes son regulados por las proteínas Spalt, lo que nos permitirá entender mejor su función en otros organismos, como el ser humano, donde los genes homólogos a spalt están asociados a la enfermedad hereditaria de Towles-Brocks