Jesús Ávila. Foto: Mercedes Rodríguez

Se llaman técnicamente procesos neurodegenerativos y afectan a un porcentaje importante de la población. Patologías estrechamente relacionadas con la vejez como el Parkinson o el Alzehimer preocupan al mundo científico, que intenta, casi desesperadamente, descifrar las claves del comportamiento del cerebro humano. Jesús Ávila, profesor de investigación del Centro de Biología Molecular de Madrid, que participa estos días en el ciclo Vive la Ciencia organizado por la Fundación BBVA y el CSIC, habla con El Cultural sobre la relación entre biotecnología y estas enfermedades.

-¿Es directamente proporcional el envejecimiento con efermedades como el Parkinson o el Alheimer? ¿Se pueden prevenir?
-La realidad es que a diferencia de otras células presentes en la piel, intestino, huesos... las células del sistema nervioso (neuronas) apenas se recambian durante la vida de un individuo. Como consecuencia de esto las neuronas envejecen comparativamente más que los otros tipos celulares. Debido a su envejecimiento puede haber un funcionamiento defectuoso que puede conducir hasta su muerte. El defecto en las neuronas puede dar lugar a que éstas envíen al exterior una menor cantidad de neurotransmisores. Debido a esta menor cantidad, la neurotransmisión entre neuronas, necesaria para el funcionamiento del sistema nervioso, se hace deficiente, y aparecen los procesos neurodegenerativos. Entre otros factores que afectan al envejecimiento de las neuronas, está el estrés oxidativo. Se ha sugerido que el consumo de antioxidantes podría prevenir, parcialmente, los procesos neurodegenerativos.

-¿Cuáles son las causas de este tipo de enfermedades degenerativas?¿Interviene la genética?
-Aparte de los problemas de envejecimiento, existen factores específicos implicados en la aparición de la patología de la enfermedad. Estos factores se han caracterizado, analizando los casos (muy poco frecuentes) de familias en donde hay transmisión de la enfermedad. Además, en cada una de estas enfermedades se producen unos agregados (proteicos) aberrantes (diferentes para cada tipo de enfermedad) en diferentes zonas de los cerebros de los pacientes (diferentes zonas en las diferentes enfermedades). Los componentes de esos agregados han sido caracterizados y se supone que ese conocimiento puede ser clave en la comprensión del mecanismo del desarrollo de la enfermedad. Durante los últimos quince años ha habido un avance espectacular en el conocimiento de algunos de estos procesos patológicos, pero todavía quedan muchos puntos oscuros.

Estructuras aberrantes
-¿Cree que factores como las placas seniles o los ovillos neurofibriales tienen un tratamiento eficaz?
-Acaba de anunciarse en los medios de comunicación el fallo de la vacuna para prevenir la formación de placas seniles. Las empresas farmacéuticas están desarrollando inhibidores de proteasas (implicadas en la formación del componente de las placas seniles) y de proteína quinasas (que modifican el componente de los ovillos neurofibrilares facilitando la formación de estos agregados), como posibles métodos para prevenir la enfermedad. Estos inhibidores están todavía en fase de desarrollo.

-¿Qué genes están vinculados al proceso de envejecimiento?
-Utilizando como modelos organismos simples como el gusano C elegans o la mosca D melanogaster se ha podido observar que mutaciones en determinados genes tienen como consecuencia el alargamiento de la vida de dichos organismos. Estos genes están relacionados con las señales de transducción celular debidas a la insulina o a factores como el IGF-1 relacionados con ella. También se ha relacionado un mayor envejecimiento con la mayor actividad de la proteína superóxido dismutasa, implicada en eliminar productos oxidantes tóxicos que pueden formarse en el interior de la célula. Puedo decirle que los estudios realizados en organismos simples se han extrapolado también al ratón. En procesos en los que están implicados factores como el IGF-1 (que puede eliminar productos tóxicos) pueden regular los procesos de envejecimiento de los diferentes organismos de la escala filogenética.

-¿Cuál es la implicación de estas proteínas en el envejecimiento neuronal o en la aparición de procesos neurodegenerativos?
-Por las evidencias actuales, parece ser que tanto IGF-1 como SOD se necesitan para el normal funcionamiento neuronal y que cambios en la actividad de estas proteínas puede conducir a procesos neurodegenerativos. Sin embargo, otros factores más específicos parecen estar implicados en los diferentes procesos neuropatológicos.

-¿Cómo pueden describirse estos tipos de procesos?
-Los mecanismos moleculares que pueden dar lugar a estas enfermedades se han estudiado fundamentalmente basándose en unos pocos casos en los que estas enfermedades tienen un origen monogénico (familiar), por lo que el estudio de los genes alterados ha facilitado el conocimiento de cómo debe producirse la enfermedad. Sin embargo, la proporción de enfermos de este tipo es mínimo y mayoritariamente el origen de estas patologías se debe al mal funcionamiento de varios factores (origen poligénico), lo que se conoce como origen esporádico.

-¿Qué composición se aprecia en los distintos procesos de Alzheimer (EA)?
-Tanto en la EA de origen esporádico como en la de origen familiar están presentes en los cerebros de los pacientes afectados dos estructuras aberrantes: las placas seniles (PS) y los ovillos neurofibriales (ON). La purificación de las placas seniles y la caracterización de su componente proteico indica que estaban compuestas de un péptido, el péptido beta amiloide (A). Posteriormente, se conoció que este péptido provenía de una proteína (la proteína precursora del amiloide, APP) por un procesamiento aberrante en el que estaban implicadas dos secretasas (proteasas). Por otra parte los ON están formados por la proteína tau modificada por proteínas quinasas.

Genes mutados
-¿Cree que existen analogías entre la EA y otros procesos neurodegenerativos?
-De un modo similar a lo indicado para la EA se han caracterizado los productos que expresan los genes mutados que dan lugar a la aparición de enfermedades de tipo familiar, de Parkinson (en donde las proteínas parkina y sinucleina están implicadas); de Hungtinton (en donde se han encontrado mutaciones en hungtintina), esclerosis lateral amiotrófica (con mutaciones en SOD); o en las ataxias cerebelosas (en donde las proteínas, ataxinas, se hallan mutadas). En todos estos, y otros procesos neurodegenerativos, existe un proceso común: la aparición de agregados aberrantes cuya presencia puede producir efectos tóxicos en las neuronas en donde están presentes. Otro proceso neurodegenerativo en el que se forman agregados aberrantes es el de las encefalopatías espongiformes, aunque en este caso la formación de estos agregados se debe a un cambio conformacional de la proteína (prión) que forma los agregados.

Análisis con ratones
-¿Cuál ha sido la aplicación biotecnológica en estos procesos con ratones transgénicos? ¿Cómo ha sido el desarrollo y evolución de estas investigaciones?
-Se han venido realizando un tipo de análisis con ratones que expresan las proteínas humanas cuyas mutaciones dan lugar a la aparición de agregados aberrantes y a la toxicidad neuronal, o que expresan aquellas quinasas que pueden modificar a proteínas que, como tau, pueden formar también agregados aberrantes, como modelos de las enfermedades neurodegenerativas. En varios de estos ratones transgénicos se ha reproducido la aparición de los agregados aberrantes que pueden dar lugar a la toxicidad neuronal, y que se encuentran en los cerebros de personas afectadas con procesos neurodegenerativos. Sin embargo, en otros casos se ha observado que los ratones transgénicos no son viables, por ello se ha recurrido a la generación de ratones transgénicos condicionales en donde se puede expresar la proteína humana no sólo en zonas cerebrales determinadas sino también en el momento deseado. Por otra parte, la utilización de estos transgénicos condicionales puede indicar si los procesos tóxicos inducidos por la proteína humana son o no reversibles. En el caso de que fueran reversibles, se puede postular la existencia de fármacos que reviertan los procesos tóxicos inducidos por las proteínas humanas que forman los agregados aberrantes.