José Luis Molinuevo. Foto: Antonio Moreno

El anuncio del diagnóstico precoz del Alzheimer ha planteado una nueva relación entre medicina, ética y enfermedad. El equipo del programa de diagnóstico genético del hospital Clínic de Barcelona, encabezado por el neurólogo José Luis Molinuevo (Valencia, 1969), ha dado recientemente el primer paso con la notificación de la enfermedad a varios miembros de una familia, que la sufrirá antes de cumplir 60 años.

-A la luz de los recientes descubrimientos, ¿para cuándo una terapia curativa contra el Alzheimer?
-Si bien hoy en día carecemos de un tratamiento etiológico, curativo, lo que se conoce muy bien es la patogenia y fisiopatología de la enfermedad; es decir, cómo se produce la enfermedad. Se sabe qué proteínas están involucradas, y cómo generan su acción. La actuación de estas proteínas es sobre el metabolismo de la amiloide, en este sentido las secretasas son enzimas proteicos que participan directamente en la metabolización de la proteína precursora de amiloide y en la generación del fragmento de amiloide b1-42. Este fragmento no es soluble, se deposita y se considera clave en el inicio de la enfermedad. Además de las secretasas, hay otras moléculas implicadas como son la nicastrina y la neprelisina. Hoy en día hay una serie de fármacos en desarrollo que actúan inhibiendo las secretasas. Si bien está en una fase inicial, esperamos que en los próximos diez años empiecen a salir fármacos que actúen a este nivel y, por lo tanto, actúen ya modulando el curso, la evolución de la enfermedad e incluso su génesis.

-¿Puede considerarse entonces la enfermedad como un proceso acelerado de envejecimiento?
-No. Se debe distinguir. En la mayoría de casos (el 95% de los casos de enfermedad de Alzheimer) un factor de riesgo muy importante es la edad. Es cierto decir que hay algunos genes que participan y que se expresan en función del tiempo y la edad, pero hay gente con edades muy avanzadas que no desarrollan la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, si fuera una patología relacionada exclusivamente con el envejecimiento, todo el mundo tendría que acabar desarrollándola. El envejecimiento es un factor clave y es asimismo uno de los factores de riesgo más importantes, pero debe existir una predisposición, que es multifactorial, para desarrollar la enfermedad. Por lo tanto, desde este punto de vista, la respuesta debe de ser no.

Expresión multifactorial
-¿Qué factores intervienen en su evolución?
-En la evolución de la enfermedad intervienen numerosos factores. Lo que vemos nosotros como "evolución" es la síntesis entre la enfermedad a nivel anatómico y la manifestación de la enfermedad desde un punto de vista sintomático, a nivel clínico. En la evolución clínica hay numerosos factores y situaciones que pueden influir. El hecho de que pueda haber, por ejemplo, infartos cerebrales asociados puede contribuir a una evolución mucho más rápida. En lo que respecta a los síntomas clínicos, éstos pueden asimismo condicionarse por enfermedades intercurrentes o por el hecho de que haya otras patologías que pueden hacer que la enfermedad aparentemente vaya más rápida. En definitiva, numerosos factores influyen sobre el curso evolutivo de la enfermedad: factores personales, ambientales, enfermedades intercurrentes y la propia enfermedad.

-¿Puede decirse que el Alzheimer obedece en su mayor parte a formas esporádicas?
-Sí, en más del 95% de los casos la enfermedad puede considerarse esporádica. En estos casos la etiología es multifactorial donde intervienen factores personales, ambientales, la edad y un largo etcétera.

-¿En qué porcentaje de casos interviene la genética?
-En menos de un 5%, aproximadamente un 3%.

-¿Se manifiesta distintamente según sea esporádico o genético?
-Los casos genéticos son casos muy bien definidos, son familias con un patrón de herencia autosómico dominante, es decir que afecta aproximadamente a un 50% de los miembros y se presenta en todas la generaciones. El inicio de la enfermedad es muy precoz, sobre todo entre los 40-50 años. Esto representa menos de un 5% de los casos de enfermedad de Alzheimer, y en este pequeño porcentaje es el que podemos considerar que la enfermedad es genética.

Edad y género
-¿Qué agentes externos provocan o influyen en la enfermedad?
-Más que agentes externos, de lo que podemos hablar es de factores de riesgo. En la enfermedad esporádica, que afecta a más de un 95% de los casos, hay numerosos factores de riesgo. Hemos comentado que uno es la edad. Otro es el género, al haberse demostrado que las mujeres desarrollan la enfermedad con mayor frecuencia que los hombres. Estos dos factores de riesgo no son modificables. Otros, como por ejemplo la educación o el nivel intelectual, sí lo son. Se ha demostrado en algunos estudios epidemiológicos que ambos factores puede influir. Los niveles de colesterol no están bien demostrados, pero probablemente podrían tener cierta relación. Luego hay otros que pueden ser externos, factores ambientales, que todavía no son bien conocidos.

-Con el programa de diagnóstico precoz desarrollado en el Clínic, ¿entramos en una nueva fase de la lucha contra el Alzheimer?
-En cierta forma sí, pero sobretodo quisiera recordar que esto va dirigido a menos del 5% de casos de enfermedad de Alzheimer (EA), que son los de etiología genética. En el diagnóstico de estas familias sí que estamos entrando quizás en una nueva fase, porque a estas personas se les está ofreciendo algo que hasta ahora nadie ha ofrecido. Es prácticamente abordar la enfermedad antes de que se manifieste, y esto sí que es novedoso y muy beneficioso. Recordemos que aunque la enfermedad carezca de un tratamiento etiológico, los familiares que padecen una mutación y desean saberlo, ya que voluntariamente han solicitado la visita, podrán organizar su futuro a todos los niveles.

Programa de Información
- Como hombre de ciencia, ¿qué conflictos éticos cree que puede ocasionar el anuncio previo de la patología? ¿Se plantea estas cuestiones en la investigación?
-En primer lugar recordar que no estamos ante una investigación, sino delante de un Programa de Información y Consejo Genético para la EA familiar, que inició el doctor Rafael Blesa y que actualmente está en funcionamiento gracias a la colaboración de la Fundació Viure i Conviure de la Caixa de Catalunya, el Grupo Planeta y el Institut Clínic de Malalties del Sistema Nerviós del hospital Clínic. Evidentemente, la posibilidad de conflictos éticos se planteó y discutió ampliamente durante la creación del Programa. Los principios básicos que rigen la práctica médica son el principio de autonomía, beneficencia, no maleficencia, justicia, dignidad, integridad y vulnerabilidad. El principio de autonomía implica el respeto máximo de las decisiones individuales del paciente, en este sentido el programa es totalmente voluntario. Nosotros ofrecemos la ayuda, el soporte, el diagnóstico preclínico a todas aquellas personas pertenecientes a estas familias que deseen asesorarse, pero son ellas las que deciden de forma voluntaria venir y saber si en el futuro desarrollarán la enfermedad. Además, su decisión se respetará hasta las últimas circunstancias. De igual forma, si se produce un cambio de decisión y la persona desea salir del programa todas sus muestras biológicas son automáticamente eliminadas. El principio de no-maleficencia es asimismo muy delicado y por ello el equipo de trabajo es multidisciplinar, neurólogos, psicólogos, psiquiatras y genetista para definir que la persona está preparada para recibir esa información y no generarle ningún daño. Si no estuviera preparada, pero aún así deseara saberlo, dado que no se le puede negar la información (principio de autonomía) se retrasa el momento de dar esta información y se prepara a la persona para recibirla. Todo este proceso es largo y complejo, por lo que nuestro algoritmo de trabajo incluye múltiples visitas con el paciente y reuniones entre los miembros del equipo de trabajo. La beneficencia viene de la posibilidad de decidir su futuro a nivel personal, profesional, familiar... Recordemos que la persona viene voluntariamente, y que si tiene la mutación desarrollará la enfermedad independiente de si lo sabe o no; por ello si la persona está claramente decidida, el saberlo le permitirá prepararse él e incluso su familia al advenimiento de la enfermedad, y todo ello asesorado, ayudado y apoyado por un equipo multidisciplinar. Visto desde otro punto de vista, si tuviéramos que desarrollar una enfermedad grave, ¿cuantos desearíamos prepararnos para enfrentarnos a ella? Probablemente el carácter y personalidad de las personas que acuden al programa determina que se enfrenten con entereza y capacidad a esta respuesta.

-¿Cuál es su siguiente paso-reto en sus investigaciones?
-El PICOGEN pretende ayudar a estas familias que desarrollan una enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. Debemos por tanto ser capaces de demostrar el beneficio que obtienen estos familiares, así como demostrar el beneficio que se deriva de la actuación integradora sobre toda la familia. En un futuro, que espero cercano, el abordaje de la EA implicará el abordaje individualizado no de un enfermo, sino de toda una familia en un contexto psico-social determinado.