Joaquín Dopazo, el hombre que más sabe del ADN español: "No hay un genoma vasco o andaluz"

Joaquín Dopazo Blázquez es licenciado en Química y doctor en Ciencias Biológicas por la Universidad de Valencia (1989). Ha dirigido el Departamento de Genómica Computacional del Centro de Investigación Príncipe Felipe (Valencia), la Unidad de Bioinformática del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas y el grupo de Bioinformática de GlaxoWellcome. Desde 2017 es director del Área de Bioinformática Clínica de la Fundación Progreso y Salud de la Junta de Andalucía, donde está estableciendo las bases para facilitar el uso de datos genómicos de los pacientes en plan de medicina personalizada. Es autor de unos 300 artículos científicos y ha sido Premio Nacional de Informática y Salud en 2022. 

Joaquín Dopazo deja a Villarejo a la altura del betún en el conocimiento de los secretos más íntimos de los españoles. En 2015, inició un proyecto para conocer qué es lo que había de particular en nuestro ADN secuenciando los genomas de 267 individuos sanos. Este genoma español contiene unos 12.000 polimorfismos, variaciones en la secuencia que nos caracterizan frente a individuos de otras latitudes. 

Este genoma representativo de la población española nos ha permitido saber que no hay nada que, a nivel físico, nos diferencie de otros europeos. "Si somos más morenos es porque nos da más el sol", explica en esta entrevista a EL ESPAÑOL. Tampoco nos diferenciamos en nuestra propensión a padecer enfermedades comunes pero, en el caso de algunas patologías infrecuentes como distrofias de la retina, la causa genética es distinta de la de un alemán.

Su último proyecto no se centra en cómo nos afectan las enfermedades sino sus remedios. Analizando datos de 3.006 españoles ha concluido que prácticamente todos tenemos un alelo (una versión diferente de un mismo gen) que se asocia a un efecto terapéutico distinto en un fármaco determinado.

¿Cómo de representativo es el nuevo pangenoma humano?

Cuantitativamente es complicado de decir, pero cualitativamente es más representativo que lo que teníamos antes, que era, básicamente, el genoma de una persona. 

Durante los últimos 20 años, el genoma de referencia ha sido el de una sola persona.

En su mayor parte. Yo muchas veces lo digo en las clases, es como si llega un marciano a España por la noche, se encuentra un señor bajito con bigote y mala leche, vuelve a su planeta y dice "en la tierra todos son bajitos, con bigote y mala leche". ¡Pues no! 

Ahora mismo, lo que hay es una representación de 47 etnias que representan, de forma bastante proporcional, a todas las etnias que hay a lo largo del mundo. Europa siempre se dice que es muy aburrida genéticamente porque es muy parecida; Asia un poco menos, pero cuanto más grande, más diversa; África es la más diversa de todas porque, hasta que hace 60.000 años emigró el Homo sapiens, había evolucionado allí.

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Estos 47 genomas hacen el mapa de todas las versiones del genoma que nos podemos encontrar. No es completo aún: para el año que viene sacarán una versión más actualizada, con hasta 350 etnias distintas. Cuando digo etnias me refiero a individuos distintos étnicamente o no étnicamente pero individuos de distintos grupos.

Ahora tenemos algo mucho más inclusivo. Si secuencian a un africano de Sudáfrica, tienes para compararlo con su trocito específico de la parte del sur de África. Antes no, había grandes trozos del genoma con los que no sabíamos qué hacer porque no teníamos una referencia para ellos.

¿Por qué es importante tener un pangenoma humano?

Tiene que ver con las herramientas que manejamos para saber qué genoma tenemos. Lo que nos permite dibujar un genoma de forma bastante rápida y barata son las tecnologías de secuenciación de nueva generación. Lo que hacen son secuencias cortitas, de unos 300 nucleótidos. La longitud total del genoma son unos 3.000 millones de nucleótidos. No podemos utilizar estos trozos de 300-500 nucleótidos para poner unos detrás de otros porque no vamos a saber montar ese puzle. Lo que hacemos entonces es mapearlos: tenemos el dibujo del puzle, cogemos las piezas y las ponemos en su sitio.

Pero si tenemos un puzle más grande o más pequeño que la referencia, se quedan piezas que no encajan en ningún lado. Necesito una referencia para cuando hago la secuenciación y montar el puzle y decir que tengo ciertas mutaciones respecto a la referencia. 

Luego describimos la secuencia de un individuo como las diferencias que tiene respecto al genoma de referencia. Si no tuviéramos la referencia para montar el puzle, sería un infierno.

La mayoría de genomas secuenciados en estas dos décadas han sido europeos o anglosajones de forma casi exclusiva. ¿Qué tipo de problemas puede haber generado en este tiempo?

La falta de representatividad de otras etnias. Por ejemplo, si a una persona se le va a hacer un diagnóstico de algo que, genéticamente, se aparta bastante de ese genoma de referencia, habría regiones que a lo mejor no estábamos viendo y podrían contener cosas importantes. Básicamente, estamos dando un diagnóstico peor a cualquiera que no sea un europeo.

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Como hasta hace poco la secuenciación era cara y solo se hacía en hospitales de EEUU y Europa, tampoco se veía como un problema, más allá de la desigualdad de que esto ocurra. Pero en EEUU, donde hay una importante población afroamericana, latinoamericana y asiática, la capacidad diagnóstica tenía defectos: no fallos pero sí limitaciones.

Ahora, con el pangenoma, se puede mapear el genoma correspondiente a tu etnia y hacer un diagnóstico razonablemente parecido, seas de la etnia que seas. No es poco.

En Europa, incluida España, no había tantos problemas entonces.

Creemos que no, pero tampoco lo sabemos porque solo teníamos uno. En principio yo diría que no, esto lo vamos a ver en cuanto empecemos a usar la nueva referencia. Hasta el momento, las secuenciaciones que se han hecho correspondían con el genoma de referencia, con lo cual nos quedábamos más tranquilos.

Usted lideró la iniciativa para tener un genoma representativo español. ¿Tenemos una firma genética propia? ¿Se puede saber, mirando su ADN, si un individuo es español?

Más o menos sí. Tanto como español, no, pero podemos saber con seguridad que es íbero: español o portugués, o también se confunde mucho con el italiano. Los genomas de italianos, españoles, portugueses, y probablemente del sur de Francia aunque no tengo datos para decirlo, son bastante parecidos.

En un genoma, uno puede ver variantes muy locales o muy generales. Luego puede ver variantes privadas, que solo tiene un individuo o un individuo y sus progenitores. En ese sentido, puedes usar el genoma para saber si alguien es hijo de alguien sin ningún género de duda

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Con la variabilidad que ha habido en la población española, es complicado decir si una persona, con ese grupo de variantes, es español, portugués o italiano. Lo que sí puedes decir seguro es que no es francés del norte, inglés, etc. 

¿Ocho siglos de dominación musulmana no dejaron rastro en nuestros genes?

Hay rastros pero muy pocos. La gente confunde cosas, como somos más morenos, cree que es por la herencia africana, y no: lo somos porque nos da más el sol que en Alemania. Aunque aquí convivieron tres culturas, se mezclaron muy poco. Cuando decían que convivían, lo que querían decir es que no se mataban entre ellas.

Hay ciertos vestigios de la parte norteafricana, que son bereberes, en el Algarve, en Portugal, pero no ha dejado muchísimo, ni tampoco ha quedado muchísimo de judíos. No nos hemos mezclado entre los grupos que había, en general.

¿Cuánto ADN nos diferencia de nuestros vecinos?

Es un dato que va cambiando, no se queda fijo. Publicamos este trabajo en 2017 pero lo hicimos sobre 2015. Entonces, había unos 12.000 polimorfismos (variantes que están al menos en el 5% de la población, es decir, que es más o menos característica de esa población) que eran españoles, los detectamos en la población española y no estaban en las otras poblaciones publicadas hasta ese momento.

Lo cierto es que, según se publican más genomas, empiezan a caer algunos. Sí que habrá un grupo de variaciones que serán más típicamente españolas, estaremos hablando de varios miles.

¿Y cuánto de esto se corresponde a variaciones en el fenotipo, a nuestras características físicas? ¿Cuánto explica de nuestra salud?

En general, pocos. La mayor parte de los polimorfismos son silenciosos. Si son dentro de genes, ocurren en sitios que no cambian los aminoácidos, las proteínas siguen siendo las mismas y no tienen expresión en el genotipo, u ocurren en zonas que están fuera de los genes y no afectan de forma llamativa. Podrían hacerlo pero no tenemos constancia de ello.

Algunos sí que afectan. En el caso de enfermedades raras, las variantes que teníamos aquí eran muy distintas de las que había que en otros sitios. Esto tiene bastante sentido: son enfermedades que tiene muy poca gente y, si quien tuvo la mutación de una distrofia de retina de hace 2.000 años emigró a Murcia, los de Murcia tienen esa mutación. Pero si quien tuvo otra emigró a Alemania, los alemanes tendrán esa otra. Cuando miras las distrofias de retina, en distintos países están causadas por una mutación distinta.

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Esto no ocurre con las enfermedades comunes, que tienen una base genética más débil. Una diabetes tiene una componente genética pero también ambiental muy grande. Puede haber cierta predisposición pero quizá, por el modo de vida, no acaba manifestándose la enfermedad. El perfil genético del riesgo de la diabetes aquí y en Alemania probablemente sea muy parecido.

¿Y en el caso de la respuesta a los tratamientos?

También hay muchas diferencias entre etnias: algunas de las respuestas tienen una base genética bastante pronunciada, necesitar más o menos dosis, tener respuestas adversas o interacciones con otros medicamentos. 

Probablemente, a lo largo de Europa no seamos excesivamente diferentes, pero acabamos de publicar un estudio de 21 farmacogenes en  la población española y encontramos diferencias con otras poblaciones. 

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Esto es muy importante a la hora de prescribir. Hay que tener en cuenta a qué etnia estás recetando porque a lo mejor hay alguna con más o menos probabilidad de tener un efecto adverso o necesitar una dosis más alta o más baja. Habría que hacer un test genético específico pero, si no lo haces, al menos tener cuidado a la hora de recetar.

Un caso muy conocido es la interacción con antidepresivos. No es que se trate de algo étnico sino que una mujer puede tener mutaciones en los genes que procesan los medicamentos que, cuando está recibiendo un tratamiento para el cáncer de mama, ese tratamiento tiene incompatibilidad con antidepresivos, que hacen que la terapia para el cáncer sea prácticamente inútil.

El tema de la farmacogenómica es muy importante y no se le está prestando la atención que se le debería prestar.

¿Podemos ir más allá del genoma español y vislumbrar el de las distintas comunidades?

Con los métodos rápidos que utilizamos para distinguir y ver la ancestría, no lo podemos distinguir en principio. Sí que es cierto que, cuando uno utiliza métodos más finos, se ve que hay ligeras diferencias a nivel poblacional, sobre todo de este a oeste, que es la forma en que se colonizó la Península Ibérica después de la Reconquista. 

Pero no hay genoma del vasco, del andaluz, etc. porque hay tanto intercambio de población que se ha ido mezclando. Un genoma característico requiere una población más grande y un cierto aislamiento durante mucho tiempo, miles de años.

Se pueden encontrar rasgos específicos en poblaciones aisladas, pero en España, salvo casos históricos de algunos valles vascos o típicos pueblos… Hay un pueblo en Galicia donde casi todos llevan mi apellido: esas familias se han estado mezclando entre ellas a lo largo de mucho tiempo, y a lo mejor tienen una composición genética algo específica. Quitando esas peculiaridades, no se puede hablar de un genoma vasco, andaluz o valenciano.