Europa investiga 23 casos de cáncer hematológico por su posible relación con las terapias CART

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha comenzado una revisión de la seguridad de los medicamentos CART, terapias de vanguardia que han sido un éxito en el tratamiento de algunos cánceres hematológicos para los que no existían alternativas. Esa revisión incluye 23 casos de cáncer registrados en la base de datos europea de reacciones adversas a fármacos y que pueden estar relacionados con su uso.

De esta forma, la EMA se suma a la agencia reguladora de Estados Unidos, la FDA (Food and Drug Administration), que inició una investigación propia a finales del pasado mes de noviembre tras haber recibido 19 informes de cánceres secundarios —distintos al tumor para el que estaban en terapia— en pacientes tratados con CART.

El Comité de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC, por sus siglas en inglés) del organismo europeo ha tomado la decisión tras su última reunión periódica, que tuvo lugar la semana pasada, tras constatar un número de casos suficiente para iniciar el procedimiento.

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"El PRAC está revisando ahora toda la evidencia disponible, incluyendo información sobre 23 casos de varios tipos de linfoma de células T o leucemia [registrados] en EudraVigilance, la base de datos de la Unión Europea de reacciones adversas a medicamentos, y decidirá sobre la necesidad de acciones regulatorias", ha indicado la agencia en el resumen de la reunión.

Las terapias CART se basan en la manipulación genética de los linfocitos T (un tipo de célula inmune) del paciente para que reconozcan y ataquen tumores específicos. Para ello, se extraen los linfocitos y se envían a un laboratorio, que realiza la modificación. Posteriormente, se reintroducen en el paciente.

Esta clase de tratamientos son una de las grandes promesas contra el cáncer, pues están logrando grandes supervivencias en pacientes de leucemias, linfomas, mielomas y otras neoplasias de la sangre cuando las terapias convencionales fracasaban.

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Sin embargo, tienen un hándicap: son extraordinariamente caros. En la actualidad, el coste de un tratamiento está en torno a los 300.000 euros. Por eso, el Ministerio de Sanidad puso en marcha en 2018 un plan de abordaje de estas terapias en la sanidad pública, para garantizar que no hubiera inequidades en su acceso.

El plan se puso en marcha con dos terapias (Kymriah y Yescarta) y no ha sido hasta hace un mes que se han incluido otras dos (Tecartus y Abecma). En Europa, además, están aprobadas dos terapias más, que no han llegado a España de momento (Breyanzi y Carvykti).

La EMA ha incluido a todas ellas en la revisión, sin especificar cuántos casos están asociados a cada una de ellas. El proceso de revisión incluye la petición de nuevos datos a los laboratorios comercializadores, investigadores en ensayos clínicos y otros actores relacinados. De hecho, a finales de diciembre ya pidió a la FDA información sobre los casos de cáncer reportados en EEUU, según informó El País.

Mayor riesgo de nuevos cánceres

Los datos recabados por la agencia norteamericana incluirían ensayos clínicos y notificaciones a su sistema de farmacovigilancia (por el cual se pueden reportar sospechas de reacciones adversas con posterioridad a la comercialización de cualquier medicamento).

En el caso de Europa, el PRAC ha especificado que los 23 casos se encuentran en la base de datos de EudraVigilance, es decir, que procederían todos de la farmacovigilancia.

"Cualquier medicamento, cualquier mecanismo de acción usado para luchar contra el cáncer, tiene, como efecto secundario, un porcentaje más o menos alto de segundas neoplasias", explica a EL ESPAÑOL Garbiñe Lizeaga, jefa de sección en el Servicio de Farmacia del Hospital Universitario de Donostia y coordinadora del grupo de farmacia oncológica de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, SEFH.

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"Si has tenido un tumor, tienes más probabilidad que el resto de la población de desarrollar un segundo tumor", continúa, "bien por tu propia circunstancia basal o por la exposición a medicamentos que hemos usado para curar el primer tumor, bien sean quimioterapia, radioterapia o CART".

La farmacéutica ha vivido recientemente un caso parecido, con un paciente al que se le ha diagnosticado una leucemia secundaria, si bien todo parece indicar que no se debe al uso de CART.

Estas neoplasias secundarias no son frecuentes. La reacciones adversas más común en los primeros 15 días está relacionada directamente con la alteración del sistema inmune que vive el paciente: el síndrome de liberación de citoquinas es una respuesta inmune masiva que pone en peligro la vida del paciente y "por la que es necesario que estos sean tratados por equipos multidisciplinares sólidos y bien entrenados", comenta Lizeaga. Ese efecto no es exclusivo de las CART.

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En el medio y largo plazo, el efecto adverso más frecuente es la hipogammaglobulinemia y la inmunosupresión selectiva, "los pacientes se quedan sin linfocitos B y lo que hacemos es protegerles de la infección y suplementarles inmunoglobulina".

La aparición de tumores secundarios es infrecuente pero, hasta cierto punto, lógica. La modificación genética de los linfocitos T se realiza utilizando vectores virales, virus inactivados en los que se ha introducido un gen específico que es el que inyecta a los linfocitos.

La inserción del gen puede ocurrir en cualquier lugar del genoma del linfocito. Si cae en medio de otro gen implicado en la reproducción celular, puede inutilizarlo, desactivando uno de los frenos que tienen las células para impedir su proliferación descontrolada.

Pacientes "muy machacados"

Los laboratorios comercializadores de este tipo de terapias tienen que presentar, en el momento de su autorización, un plan de gestión de riesgos. En fármacos complejos como los de origen biológico es obligatorio reportar, además, cualquier sospecha de efecto secundario.

Por otro lado, "no hay tantos pacientes tratados con CART en los ensayos clínicos", explica Lizeaga. "Se trata de terapias muy individualizadas y costosas y no ha habido un gran número de población expuesta a estos tratamientos, por eso es importante realizar un seguimiento cerca de las toxicidades".

Con todo, lo observado hasta el momento entra dentro de lo esperado. Hay que tener en cuenta que los pacientes que se someten, en la actualidad, a este tipo de terapias ya han recibido dos líneas de tratamiento previas. "Están muy machacados y, de base, tienen una elevada probabilidad de segundas neoplasias".

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No hay plazos establecidos para tomar una decisión. El PRAC recopilará y revisará toda la información posible sobre la cuestión para establecer la potencial relación. Las sospechas notificadas a EudraVigilance son solamente eso, sospechas, y debe establecerse una relación causa-efecto antes de dar por buena la asociación entre estos cánceres y las terapias CART.

Una vez analizada la información, el comité decidirá qué hacer. Puede incluir un nuevo riesgo en la ficha técnica, restringir las autorizaciones a ciertos pacientes, exigir determinadas pruebas adicionales antes de indicar el tratamiento... O concluir que no hay razones suficientes para limitar estas terapias y que el beneficio es mayor que sus potenciales riesgos.

Para Lizeaga, las CART son buenos medicamentos que están permitiendo tratar a pacientes que antes no tenían más opciones. "No es una solución milagrosa pero sí tiene un papel relevante para ciertas enfermedades y tenemos que aprender a colocar bien esta terapia, escoger a los pacientes y el momento adecuado de tratarlos".