José Luis de la Pompa. Foto: Mercedes Rodríguez

Investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CSIC), José Luis de la Pompa ha realizado un decisivo estudio en el que se identifica el importante papel de la vía de señalización de Notch en el desarrollo cardíaco y la metástasis tumoral. Sobre los detalles del trabajo y sus resultados, que se publican estos días en la revista ‘Genes & Development’, ha hablado con El Cultural.

-¿Qué trascendencia científica tienen los descubrimientos del trabajo publicado en ‘Genes & Development’? ¿Cómo ha llegado usted y su equipo a las conclusiones de este trabajo?
-Nuestro trabajo demuestra que la vía de señalización intercelular Notch juega un papel clave durante el desarrollo, en la promoción de la transición epitelio-mesénquima (TEM); proceso fundamental que se recapitula durante la progresión tumoral, cuando las células tumorales adquieren características migratorias e invasivas. En mi laboratorio del Institut de Recerca Oncológica de Barcelona y posteriormente en el Centro Nacional de Biotecnología de Madrid, Joaquín Grego, Esther Bertrán, Juan Díez y Sergio Palomo, han caracterizado el desarrollo cardíaco en mutantes de ratón en los que se han eliminado distintos genes de la vía de Notch: la TEM cardíaca está bloqueada en estos mutantes por la falta de activación del represor Snail, clave para la progresión tumoral. En colaboración con el grupo de Frank McCormick en la Universidad de California en San Francisco (USA), hemos generado líneas celulares que al sobre-expresar la forma activa de Notch (NICD), adquieren un fenotipo migratorio in vitro, y generan tumores invasivos letales in vivo; y en colaboración con Juan Carlos Izpisúa en el Salk Institute (USA), hemos demostrado que la activación constitutiva de Notch en el corazón del pez cebra, produce un exceso de TEM y la hipertrofia de las válvulas cardíacas.

El papel de Notch
-¿Conocer la función de la proteina Notch es conocer las claves de la perfecta ingeniería con la que están construidos algunos órganos del cuerpo humano? ¿Cuál es su papel dentro de nuestro organismo?
-Notch regula el patrón espacio-temporal de diferenciación neuronal y contribuye a la arquitectura del sistema nervioso; es crucial para la formación de los somitos, estructuras que aparecen sucesivamente a lo largo del eje antero-posterior embrionario, y que darán lugar a las costillas o a los músculos axiales del individuo adulto. Notch es también esencial para el desarrollo de la vasculatura, regulando el proceso de angiogénesis o formación de la vasculatura a partir de una red primaria sencilla; ha sido recientemente implicado en el establecimiento del eje izquierda-derecha, y en procesos de regeneración. Caracterizar la función de Notch es importante para entender el desarrollo de los organismos, como demuestran los estudios en múltiples sistemas modelo.

-¿Dónde radica la importancia del pez cebra con respecto a otros vertebrados? ¿Por qué se ha consolidado como sistema modelo para la investigación?
-Las razones de la importancia del pez cebra como sistema modelo, además de su relativa economía, son múltiples: Es un sistema "genético", al igual que en Drosophila, pueden buscarse de manera "ciega" mutaciones en genes que afecten al desarrollo o que estén implicados en cáncer; su desarrollo extrauterino permite la manipulación de los embriones y es ideal para estudiar el desarrollo de órganos como el corazón; los avances en el estudio del genoma del pez cebra permiten "mapear" de forma rápida las nuevas mutaciones.

-¿Considera que el estudio de la formación de las válvulas cardiacas podría desvelar el secreto de la génesis del cáncer? ¿Qué líneas de investigación han seguido en torno a estas vías?
-Nuestro trabajo indica que las mismas vías de señalización son utilizadas reiteradamente: Una vía puede usarse para especificar los destinos celulares en el embrión, y para el mantenimiento de los tejidos en el individuo adulto. En el caso de la formación de las válvulas cardíacas y la progresión tumoral, vemos que las vías de señalización (Ras, TGFB, EGF…), que promueven la TEM en tumores, tienen idéntica función durante el desarrollo valvular: Disparar el cambio de fenotipo que convierte a las células en migratorias e invasivas. Así, el proceso de TEM durante metástasis tumoral es una recapitulación de los procesos de TEM embrionarios, y lo que aprendamos sobre el mecanismo de acción de estas vías y la forma de inhibirlas durante el desarrollo, será sin duda relevante para atenuar la progresión tumoral.

-Por utilizar la misma pregunta que ha servido de guía para la consecución de su trabajo: ¿Están los genes de la familia Notch detrás de la transformación cancerosa?
-Sí, como muchos otros genes. El homólogo humano del receptor Notch1 fue identificado en los años 90 como un oncogen en pacientes afectados por ciertas leucemias asociadas a reordenamientos del DNA que causan la expresión anormal del dominio intracelular de Notch1, el bloqueo en la diferenciación del sistema inmune, y el desarrollo de leucemias. Desde entonces otros receptores Notch y otros elementos de esta vía de señalización, han sido implicados en cáncer. Nuestro trabajo es una vuelta de tuerca más, ya que implica a Notch en la progresión o metástasis tumoral, el proceso que lleva a la muerte del paciente.

Interés terapéutico
-A la vista de estos resultados, ¿qué tipo de terapias podrían realizarse y qué tipos de cáncer podrían ser tratados? ¿Puede decirse que estaríamos ante una nueva diana terapéutica?
-Nuestros resultados sugieren que la vía de Notch podría ser una nueva diana terapéutica, si la inhibición de la señal mediada por Notch contribuyera al retraso en la progresión tumoral. Así, el uso de drogas capaces de bloquear o inhibir el procesamiento de Notch, y/o la transmisión de la señal al núcleo, podría tener interés terapéutico.

-¿Podría llegarse a entender de una manera precisa la raíz de cualquier proceso canceroso? ¿Cómo puede romperse la "armonía" programada por la naturaleza?
-Queda mucho por hacer. El proceso canceroso es el resultado de la interacción de múltiples factores ambientales y genéticos; y los genes, al igual que durante el desarrollo embrionario, actúan como los instrumentos de una orquesta. El cáncer ocurre cuando los elementos de esta orquesta tocan por su cuenta, debido a la acumulación de alteraciones que afectan a procesos celulares cruciales (algunos de ellos modulados por Notch), como son el mantenimiento de la integridad del DNA, la división celular, la muerte celular programada, la respuesta a señales de proliferación o diferenciación, etc. En el caso de Notch, su activación constitutiva es oncogénica, afectando al proceso de diferenciación o renovación tisular, como ocurre en la glándula mamaria o en los epitelios colónico o uterino.

-¿Cómo se puede abordar la investigación sobre el cáncer? ¿Qué deben hacer los gobiernos para atajar una enfermedad sobre la que todavía queda mucho trabajo por delante?
-Sólo a partir de un abordaje multidisciplinar y utilizando una variedad de sistemas modelo, podemos llegar a entender la complejidad de los procesos de desarrollo y su conexión con el cáncer. En este sentido, es importante destacar algo obvio: Que las primeras potencias mundiales lo son tambíen en investigación biomédica. Así, Estados Unidos o Japón dedican entre el 6 y el 9% de su PIB a la investigación básica, y en países de nuestro entorno (Francia, Alemania o Inglaterra), el presupuesto dedicado a investigación básica multiplica al de nuestro país. Es crucial tener visión a largo plazo y favorecer la investigación básica con dinero público, ya que repercute en la sociedad e incrementa su riqueza y bienestar.