Dra. Bullido, investigadora del alzhéimer: "En 25 años no hemos podido descartar su relación con los virus"

"Si me enrollo mucho, párame". Si hay algo que le da más reparo que su presunta verborrea a María Jesús Bullido es el uso del adjetivo 'causal'. "Esa palabra me cuesta en general". Quizá las dos cosas están relacionadas: la profesora de la Universidad Autónoma e investigadora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa del CSIC lleva 25 años estudiando la posibilidad de que las infecciones víricas –en concreto, del herpesvirus 1– jueguen un papel en el desarrollo del alzhéimer, una hipótesis vilipendiada que ha resurgido ahora con fuerza.

Por eso, a la experta se le ve cómoda hablando extensamente de cómo, a los largo de estas últimas dos décadas y media, ha intentado desechar la hipótesis y no ha sido capaz, pero también muestra cierta cautela para hablar de una relación causa-efecto entre virus y alzhéimer. Pero se intuye que, más allá de la sana precaución de una científica veterana, Bullido está convencida de que los microorganismos tienen mucho que decir para entender una de las epidemias de la sociedad moderna.

Un reciente estudio ha asociado la vacuna del herpes zóster con una menor incidencia de alzhéimer. ¿La demencia tiene un origen viral?

No está mal ese estudio. Básicamente, lo que tiene esta publicación tan reciente –que está aún sin revisar por pares, es una pre-publicación– es un gran contenido epidemiológico. Esa misma población, toda la de Gales, ya había aparecido en un estudio previo publicado con esta misma conclusión.

Digamos que la aproximación estadística que se hace en este trabajo es diferente. En lugar de estudiar todo continuamente en el tiempo, se hace un salto temporal que coincide con el momento en que se comenzó a ofrecer la vacuna del herpes zóster, y la conclusión es un poco más fuerte que las que había previamente.

¿Qué me parece? Por una parte, es una evidencia fuerte de que hay una disminución, no muy grande pero sí significativa, de la aparición de casos nuevos de demencia. Es una evidencia, no estoy 100% segura que se pueda usar tal cual la palabra 'causal', como los autores del trabajo hacen. A mí me parece una aproximación que hace que la relación sea más fuerte que la que había antes y, como interesada en este campo, me parece ilusionante y que merece la pena seguir e investigar. 

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Entonces, ¿el alzhéimer tiene un origen infeccioso?

Esto avala esta hipótesis, que va cobrando fuerza aunque durante tiempo ha sido considerada un poco loca por el resto de investigadores. Causa no sé pero, al menos, es un participante.

La hipótesis infecciosa del alzhéimer dice que los microorganismos (virus, bacterias, hongos) pueden contribuir de alguna forma. Que todos los casos de demencia procedan de la infección no creo que se pueda decir. Puede tener varios orígenes y los virus pueden jugar un papel. Teniendo en cuenta que es una enfermedad compleja, es bastante increíble pensar que tenga un solo origen. Seguro que hay varios puntos en los que la enfermedad puede empezar y luego se van añadiendo participantes al proceso patogénico. 

Yo pienso que los virus son participantes y, en algunos casos, podrían ser los desencadenantes. En todos aquellos casos en los que el virus esté presente en el cerebro y pueda hacer su acción –matar neuronas–, lo va a hacer. Sin atreverme a decir (porque no lo creo) que si impedimos las infecciones vamos a impedir el alzhéimer, se puede frenar una parte de la enfermedad.

¿Sería posible una vacuna para esa parte de los casos de alzhéimer?

Sí, para esos casos sí. Lo que pasa es los virus que están más probablemente implicados en estas enfermedades están latentes: o bien en el cerebro, o bien en el sistema nervioso periférico u otras células. Es difícil hacer una vacuna contra un virus latente.

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Tanto el herpes simple, en el que trabajamos nosotros, como el zóster son infecciones que se contraen en la infancia o en la juventud temprana, conviven con el huésped en forma latente. En la mayor parte de los casos solo hacen un poquito de daño, la mayoría de veces no hay síntomas. Una vez hecha la ronda de entrada, llega hasta el sitio donde se queda latente, escondido.

Habría que vacunar a los niños.

Hay un escenario, para mí a largo plazo, que sería vacunar a toda la población contra los virus en la infancia. De esta manera, se impediría que el virus entrara por primera vez. ¿Qué pasa con esto? Los casos que se están dando ahora en la población son en personas por encima de los 70 años y ya tienen el virus. Si pensamos en dentro de muchos años, valdría la pena vacunar a los niños contra estas enfermedades.

Para la varicela, la enfermedad aguda que produce el herpes zóster, sí que se vacuna a los niños. Es posible que esos niños que estén vacunados de la varicela desarrollen una tendencia cuando lleguen a ser mayores porque estén vacunados en la infancia.

¿Y para los que ya han pasado el virus?

Para los que tenemos el virus latente, no hay vacunas que impidan que el virus salga de la latencia. Una vez dicho esto, la vacuna del herpes zóster ya se está administrando a personas muy mayores. Esa vacuna no va a eliminar el virus latente pero, según los datos del estudio, lo que hace es impedir que se reactive. Estos virus tienen tres fases: infección aguda, latencia y reactivación cada vez que hay diferentes tipos de estrés.

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Una vacuna en mayores puede valer la pena porque, aunque no elimine el virus, parece que impide que se reactive. ¿Vacunar del herpes zóster a la población mayor que no se vacunó en la infancia? Yo diría que sí vale la pena, las vacunas no son un medicamento muy caro y, aunque no prevengan al 100% la demencia (porque no lo van a hacer), si hacen que unos pocos casos debuten más tarde compensa desde el punto de vista de la salud pública. 

De hecho, ellos comentan que, si tenemos en cuenta cuánto se retrasa la demencia con la vacuna y cuánto lo hace con los medicamentos contra la enfermedad de alzheimer, teniendo en cuenta a toda la población, es más efectiva la vacuna que los medicamentos.

Sería un experimento natural tremendo ver que esos niños vacunados tienen menos alzhéimer que las generaciones anteriores.

Tirando de datos de registros clínicos, dentro de unos cuantos años, pues sí. Lo que pasa también, en estos estudios de correlación, es que los niños se vacunaron pero también la población es más rica y hay menos infecciones en general. Para asignar un efecto a un agente concreto –en este caso, la vacuna– hay que limpiar los efectos confundidores, que llaman los estadísticos. 

También hay bastantes publicaciones sobre que las personas que se trataron con aciclovir, un medicamento antiviral contra las reinfecciones del herpes, tienen menos incidencia de la demencia.

¿Qué es lo que dicen ellos? Puede ser que tomaron aciclovir pero a lo mejor también es porque, si lo tomaban, estaban más interesadas en su salud, mientras que este trabajo del que hablamos, como miran un momento en el que ha pasado algo muy específico (a partir de este momento, la gente se vacuna), es una manera de limpiar todos los otros efectos.

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Usted sí que busca una relación causal entre el virus del herpes y la demencia.

A mí es que me cuesta utilizar la palabra causal, prefiero hablar de una relación directa. ¿Que a eso le llamamos causal? Pues vale. Nosotros empezamos en el año 98, el mismo año que Ruth Itzhaki, la madre de la hipótesis infecciosa, publicó una evidencia muy grande: las personas que tenían herpes simple más el alelo APOE4 tienen riesgo enorme. 

Yo me estaba dedicando a la genética y el que entonces era mi jefe me propuso desmontar una hipótesis: "Hay gente que tiene un virus en el cerebro; si está allí, algo hará". El planteamiento era tan simple como ese. Me dijo: "Demuéstrame que ese virus no hace nada". Nosotros intentamos desmontar la hipótesis; 25 años después no hemos conseguido descartarla.

Vamos planteando preguntas: las primeras eran sobre genes que se sabía que son importantes para el ciclo viral del herpes, si estaban asociados al alzhéimer. Salía que sí, que eran factores de riesgo, por lo que no los pudimos descartar.

Después pasamos a modelos experimentales en células y ratones, y preguntamos si la presencia del virus provoca que generaran placas amiloides y nudos neurofibrilares, las dos principales características del alzhéimer. Nosotros infectábamos células y veíamos que aparecían acumulaciones.

Más tarde, infectamos ratones y veíamos si el virus llegaba al cerebro: resulta que llegaba mejor si tenían el genotipo de riesgo de alzhéimer. En fin, hemos hecho una serie de experimentos a distintos niveles y no hemos conseguido descartar ese nexo.

Después de 25 años.

Hace poco leía una revisión muy bonita, de 2009, en la que el autor explicaba por qué era tan difícil demostrar que los virus que están en el organismo desde hace mucho tiempo tienen algún papel en algo que ocurre muchos años después y en un sitio que no es por donde entraron. Es difícil porque no cumplen una los postulados de Robert Koch. Para saber que una enfermedad la causa un virus hay que demostrar que todos los enfermos tienen el virus y ninguno de los que no lo tienen está enfermo. Esto lo cumplen las enfermedades agudas: gripe, catarro, herpes cuando causa una encefalitis…

Todas las conexiones de virus alejados en el tiempo y enfermedades degenerativas, que ahora están de moda, no se pueden demostrar de manera fácil. ¿Qué pasa con el herpes simple? Lo tiene el 80% de la población. Dentro de ese 80%, en un porcentaje alto, a partir de los 60 años, se empieza a detectar genoma del herpes en el cerebro de personas. Algunas tienen demencia y otras no. Es decir, no cumple los postulados de Koch. Pero eso que pasa con el herpes simple y el alzhéimer pasa con prácticamente todas las conexiones entre virus y enfermedades que están saliendo últimamente, como la esclerosis múltiple y el Epstein-Barr. La razón por la cual no se cumplen es porque es una relación alejada en el tiempo y, según ese postulado simple, no se puede postular ni descartar.

Habría que evolucionar a otra visión.

Eso es. Hacen falta muchas evidencias epidemiológicas del estilo de este trabajo. Hay muchas evidencias experimentales. Lo que pasa con los modelos experimentales, así en general, es que casi siempre que uno quiere demostrar una relación, es capaz de montar un modelo en que esa relación se da. Demostraciones no creo que las haya para ninguna enfermedad pero no se puede descartar que estos agentes estén implicados en al menos una parte de la misma. 

Vale la pena seguir estudiando, hacer ensayos clínicos dirigidos. Por ejemplo, con el herpes simple, después de muchos años de pelea, Ruth Itzhaki ha montado un ensayo clínico, del que no sabemos los resultados todavía. No es sobre la vacuna pero sí con el aciclovir.

El hecho de que los virus jueguen un papel en la aparición del alzhéimer, ¿hace más fácil encontrar tratamientos para frenarlo?

Abre posibilidades nuevas, eso sin duda. No creo que sea muy arriesgado decirlo, porque es bastante lógico, que seguramente el tratamiento del alzhéimer será múltiple, es lo que piensan los neurólogos. No va a haber un único tratamiento.

El problema que ha habido con el alzhéimer a nivel de desarrollo de terapias es que, como casi todo el estudio y el desarrollo de fármacos se ha enfocado al amiloide, se han olvidado los otros participantes, que seguro que los hay.

Hay mucho interés ahora en la inflamación, y esto tiene que ver en parte con los virus, porque estos agentes desencadenan una respuesta inmune que es inflamatoria. La inflamación es algo que, en principio, está pensado para aislar las zonas que están infectadas con un efecto protector pero, cuando se escapa del control, el daño no lo hace el bicho que infecta sino la inflamación propiamente dicha.

¿Cómo encaja la genética, el estilo de vida, las infecciones… en el puzle de las demencias?

Encajan muy bien entre ellas. Estamos integrando la evidencia de que no hay un participante solo. Hay un estudio reciente epidemiológico europeo de prevención de demencia que señala que controlando la hipertensión, teniendo actividad física, relaciones sociales, etc. en según qué etapas de la vida, parece que sí se puede retrasar la aparición de la demencia. 

Hay un par de indicaciones que son curiosas: si cuando eres adulto joven, hasta los 60 años, tienes un estilo de vida físicamente saludable, eso es bueno. Si eres mayor, lo bueno es que tengas actividad social; intelectual también, pero sobre todo social. Y hay una cosa curiosa, que es que la pérdida auditiva alrededor de los 70 años es bastante mala [para el alzhéimer] y eso se puede corregir. Esos serían los factores de riesgo modificables; si se actúa sobre ellos, algo se consigue. Eso, ¿ataca la raíz de la enfermedad? No, pero sí que la ataca en algunos participantes.

¿Cómo entran los genes? Interaccionan con todo. La base de la respuesta a las infecciones es diferente entre una persona y otra y gran parte se debe a los genes. Los genes también actúan en conjunto.

Por ejemplo, hay una mutación en el gen de la presenilina, que si la tienes, tienes alzhéimer con total seguridad. Eso se da en el 1% de los casos de personas que tienen alzhéimer. En todos los otros casos se habla de susceptibilidad genética. En ese paquete hay genes muy fuertes como el APOE4 que, si lo tienes, tienes alta probabilidad, independientemente del resto de factores. La mayoría de los otros, 70-80 genes, dan susceptibilidad al alzhéimer pero de uno en uno el efecto es mínimo.

¿Tienen sentido entonces los tests que miden la susceptibilidad genética de una persona? Si alguien descubre que porta la variante APOE4, ¿debería echarse a temblar?

No debería. Desde una perspectiva histórica, las infecciones y la inflamación eran los temas de moda en los años 70-80, antes de que saltara toda la tecnología genética. Estas otras vías de investigación se cerraron en favor de la genética. En los 90 se pensaba que, conociendo los genes, íbamos a poder conocer la susceptibilidad de enfermedades, y además diagnosticar y curar. Y eso pasó con el gen APOE: dentro de las enfermedades complejas, este es un factor de riesgo altísimo. Cuando tienes dos alelos 4 [uno heredado del padre y otro de la madre] tiene una asociación casi tan fuerte como la asociación del gen BRCA en el cáncer de mama.

¿Cuál es la diferencia? Para esos individuos que tienen esa mala suerte de ser homocigotos (son muy pocos), aún en ese caso, como no hay tratamientos efectivos, la utilidad de saber que eres APOE4 es relativa. En EEUU se llegó a implantar este test como herramienta clínica, pero ahora mismo no se usa porque tiene más problemas que beneficios.

Sí está indicado buscar los genes de la presenilina. En casos debutan mucho antes y son bastante agresivos. En esos casos sí que se hace desde la clínica, se buscan las mutaciones no tanto para tratar a la personas –que se les trata igual– sino de cara al consejo genético. 

¿La Covid ha impulsado este boom de la investigación en la relación entre infecciones y enfermedades neurológicas? Quizá por la Covid persistente.

Efectivamente. Las manifestaciones de la Covid persistente están por ver, pero sin duda ha sido un aldabonazo muy fuerte a la importancia de los virus y claro que ha animado toda la investigación. 

¿Lo han notado en un aumento del interés o la financiación de proyectos como el suyo?

Buah, en financiación no, en animación del campo sí. En el mundo del alzhéimer la hipótesis infecciosa era demasiado heterodoxa, muy atacada. Yo he visto con mis propios ojos estos ataques, a principios de los 2000. La perspectiva ha cambiado, y eso es bueno.

En financiación, a nivel personal no, tampoco somos un grupo grande, pero sí creo que, a nivel general, es un campo que se financiaba muy poco y ahora igual se financia un poco más. Nunca mucho desde la pública en España porque las cosas son así. No me quejo, pero es una realidad. Son habas contadas, no hay demasiado dinero; si quieres invertir en un área debes sustraerlo de otra, ¿y de dónde lo quitamos?