Último asalto al Genoma

La era postgenómica ha comenzado. Cuando está a punto de hacerse pública la secuencia completa del genoma humano y de formarse oficialmente en nuestro país la Fundación Genoma (dependiente de los ministerios de Ciencia y Sanidad), El Cultural analiza el futuro de este hito partiendo de los más recientes descubrimientos. El académico de Ciencias Pedro García Barreno escribe sobre los otros "omas" que han emergido con los avances genómicos, sobre la necesidad de un "atlas biológico", sobre los mapas funcionales y sobre los retos que condicionarán los nuevos avances como la bioinformática. Francisco J. Ayala, catedrático de Ciencias Biológicas de la Universidad de California y ex presidente de la Asociación Americana para el Avance de la Ciencia, analiza la longitud del mensaje genómico, su papel en la evolución y las características de nuestra sofisticada individualidad. Craig Venter, "padre" del primer borrador y ex presidente de Celera Genomics, expone la relación existente entre la variación de la secuencia del DNA y la nueva terapéutica. Por último, publicamos algunos de los esquemas realizados por los investigadores Josep Francesc Abril y Roderic Guigó, de Genome Informatics (IMIM-UPF), que resumen tres aspectos de la genómica.

La disponibilidad de las secuencias completas de los genomas humano y de otros organismos supone un cambio estratégico en el abordaje de los problemas biológicos. Con la casi totalidad de los genes en la mano -comenta Marc Vidal en Cell- la aproximación reduccionista convencional de escudriñar gen a gen puede complementarse por un aproche más global o integrador para considerar todos los genes a la vez. Sobre la base de que son las intrincadas redes de interacciones entre proteínas (y moléculas de RNA) las que regulan los procesos biológicos, más que proteínas aisladas actuando en solitario, tales aproximaciones globales deberían enriquecer la comprensión de los mecanismos moleculares incluidos los involucrados en las enfermedades humanas.
Los proyectos de secuenciación de genomas se asocian, cada vez con mayor frecuencia, con el reto de comprender la función de los genes identificados en proyectos de secuenciación a gran escala. La "era postgenómica" ha sido declarada oficialmente abierta. Y ello incluye la descripción tanto de cada una de las proteínas expresadas por sus genes respectivos como del conjunto interactivo de las proteínas involucradas en un proceso o módulo biológico en particular. La complejidad inherente del tratamiento simultáneo de decenas o de cientos de proteínas para formular problemas biológicos integrados exige disponer de mapas informativos de complejidad funcional creciente.

Secuencias nucleótidas
Así, como continuación de los mapas genómicos han emergido otros "omas". Conceptualmente, cada mapa "ómico" puede concebirse como una matriz bidimensional. Una de ellas, representa el genoma (conjunto de genes), el ORFeoma (conjunto de secuencias nucleotídicas que codifican proteínas: "open-reading frames", ORFs) o el proteoma (conjunto de proteínas). La segunda dimensión refiere un conjunto de condiciones o mapas funcionales: transcriptoma (conjunto de RNAs mensajeros); fenoma (conjunto de genes que especifican un determinado fenotipo); interactoma (conjunto de estructuras interaccionantes); localizoma (mapas de la posicionamiento de una determinada proteína -en el espacio y en el tiempo- en un organismo); enzimoma (proteoma como conjunto de sustratos), y plegoma o foldoma (conjunto de "motivos" o estructuras tridimensionales funcionales responsables de la especificidad de la interacción entre un ligando y su receptor o de la función de una ribozima). Todos ellos habrán de compilarse en una especie de "atlas biológico"; de este modo, la integración de la información contenida en tal atlas incrementará significativamente las hipótesis biológicas que puedan formularse.

Los organismos pueden concebirse como sistemas de módulos moleculares, cada uno de ellos responsable de una determinada función biológica. La función de los módulos puede ser básica como la síntesis de una proteína, la regulación del ciclo celular o la maquinaria de reparación del DNA, o sofisticada como las memorias a largo plazo e inmunológica. Uno de los principales retos de la era postgenómica es que la mayoría de los genes identificados en las secuencias genómicas completas no ha podido ser adjudicada a módulo funcional alguno. Ello conlleva la pregunta de si cada módulo estudiado incluye más genes de los supuestamente involucrados o si existen más módulos que deban ser descubiertos.

Mapas de transcriptomas
En cualquier caso, la estrategia de partida asume que los genes copartícipes de un determinado módulo funcional deben compartir propiedades comunes (interactoma). Así, los mapas de transcriptomas consistirán en un conjunto de "grupos de expresión" o de genes corregulados, mientras que el interactoma contempla redes de proteínas interactivas (grupos de interacción). Por su parte y especialmente en relación con el genoma, una herramienta revalorizada es la técnica del noqueo génico -silencio de un gen determinado- en organismos transgénicos o mediante la utilización de RNAs de interferencia (RNA complementario de una secuencia de DNA a la que se une y anula).

Una de las principales limitaciones de los mapas funcionales es que sólo ofrecen una aproximación grosera a los genes pertenecientes a un módulo; hoy sólo son capaces de generar conclusiones sobre la función de una determinada proteína. No cabe duda de que las restricciones inherentes a los mapas funcionales se irán disipando conforme más tipos de mapas vayan integrando conjuntos solapantes de características funcionales. De este modo, uno de los retos más evidentes de la era postgenómica es aprender cómo puede integrarse la información funcional aportada por los distintos tipos de mapas; una empresa sólo resoluble mediante la colaboración computacional. La bioinformática se asienta, cada vez con mayor solidez, como la herramienta clave de la empresa biológica del futuro. Otro reto es aprender cómo la información funcional de los diferentes mapas puede integrarse en un atlas biológico. Generaciones de bioinformáticos se ocuparán de desarrollar la infraestructura de los mapas funcionales y la arquitectura de los atlas biológicos. Un tema importante es la organización de la información vertical y horizontalmente. En el contexto vertical, cada característica conocida de genes y de proteínas específicas, podrá encontrarse en un documento individual; aunque esta aproximación es útil en proyectos "un-gen-cada-vez" tiene poca utilidad en programas integradores más ambiciosos, para los que el formato horizontal será más apropiado En otras palabras, la organización de mapas en grupos y el subsiguiente solapamiento entre grupos de diferentes mapas exigirá el tratamiento de bases de datos horizontalmente; ello abordando, a la vez, todos los genes y condiciones experimentales.

Modelos matemáticos
El potencial del desarrollo de un atlas biológico puede contemplarse en cuatro áreas. Primero, el interés de los biólogos moleculares en profundizar el conocimiento de moléculas particulares. Segundo, el descubrimiento de nuevos objetivos farmacológicos. Tercero, el desplazamiento de los patrones conceptuales en investigación biológica desde la aproximación reduccionista de la biología molecular a un contexto integrador.

Y, finalmente, la posibilidad de desarrollar modelos matemáticos de los sistemas biológicos que permitan predecir los comportamientos potenciales de esos sistemas en respuesta a los diferentes tratamientos. La información relevante para construir modelos más precisos habrá de obtenerse a partir de los mapas funcionales generados en los campos de la genómica funcional y también de la proteómica.