No existen las mutaciones 'silenciosas': la mayoría tiene efectos perjudiciales en el organismo

Hay un mantra en la ciencia que dice que las mutaciones genéticas ocurren con frecuencia en nuestro organismo pero que solo algunas son realmente perjudiciales, como las que acaban generando un cáncer. Sin embargo, un estudio publicado este miércoles en Nature advierte de que estas mutaciones, llamadas 'silenciosas', esconden mucho más de lo que parece y, por lo general, no es bueno.

Que haya mutaciones silenciosas en nuestro organismo se debe a un elemento protector de nuestro ADN: la redundancia. La parte codificante del material genético, la que genera las proteínas vitales para la vida, supone solo el 1% del genoma. Esta parte se divide en fragmentos de tres letras, llamados codones, que fabrican aminoácidos: una proteína consiste en la unión de cadenas de ellos organizadas tridimensionalmente.

El truco para sobrevivir a una mutación de una letra es que son varios los codones que pueden fabricar el mismo aminoácido. Por eso a dichas mutaciones se las llama sinónimas: el resultado es el mismo y no varía la secuencia de una proteína.

Con todo, desde hace un tiempo se ha ido comprobando que estos cambios no son neutrales. Esto se debe a que hay genes cuya función no es fabricar proteínas sino regular la expresión de otros genes, decirles cuándo tienen que parar de producir aminoácidos. Otras mutaciones de una sola base (o letra) puede afectar a la transcripción o el transporte del ARN mensajero (el intermediario entre el ADN y el aminoácido), entre otras.

Un equipo de biólogos de la Universidad de Michigan comandado por Jianzhi 'George' Zhang, profesor del Departamento de Ecología y Biología Evolutiva, ha demostrado que la no neutralidad de las mutaciones sinónimas es la regla y no la excepción.

"La punta del iceberg"

El modo de comprobarlo ha sido realmente minucioso. Han tomado le levadura de cerveza, el hongo Saccharomyces cerevisiae, conocido por su velocidad de reproducción, que permite cultivar grandes cantidades en poco tiempo.

Mediante la tecnología de edición genética CRISPR han introducido mutaciones sinónimas y no sinónimas (aquellas que afectan desde un principio a la conformación de la proteína) en 21 de los genes de la levadura, creando más de 8.000 cepas mutantes, cada una portadora de una única base modificada.

Al comprobar la velocidad de crecimiento de la colonia de levaduras, Zhang y su equipo comprobaron que el 75,9% de las mutaciones sinónimas era significativamente perjudicial respecto a la cepa sin mutar, mientras que solo el 1,3% de las mismas mostraba algún beneficio.

Para Xukang Shen, investigador del laboratorio de Zhang y primer autor del estudio, esto significa que lo que antes parecía anecdótico, el efecto no neutral de las mutaciones silenciosas, "es solo la punta del iceberg", y es necesario investigar las implicaciones potenciales de este tipo de cambios en los mecanismos de las enfermedades humanas ya que, aunque hace falta confirmar estas conclusiones en otros organismos más complejos, están convencidos de que este hallazgo no se circunscribe únicamente a las levaduras.

En un comentario que acompaña al estudio en Nature, Nathaniel Sharp, del departamento de Genética de la Universidad de Wisconsin, apunta la relevancia del hallazgo al constatar que las mutaciones sinónimas solo eran "ligeramente menos dañinas" que las no sinónimas, sugiriendo que "son frecuentemente no neutrales".

"Estos resultados implican que un cambio en la secuencia de la proteína puede no ser la mayor razón por la que los cambios no sinónimos son tan frecuentemente dañinos. En cambio, el efecto de una mutación en la expresión de ARN mensajero y su estabilidad puede ser más relevante", afirma.